Scientific journal

Scientific Review. Fundamental and Applied Research

Артериальная гипертония (АГ) остаются важнейшей медико-социальной проблемой и является основным фактором риска смертности и инвалидизации населения от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире [1] Существенное влияние на развитие и течение АГ оказывают нарушения механизмов регуляции вегетативной (ВНС) и центральной нервной системы (ЦНС), снижение продукции эндотелиального вазодилататора оксида азота - NO которые являются важными факторами, определяющими течение АГ и развитие ее осложнений [2].

Афферентные и эфферентные нейроны автономной нервной системы связывают ЦНС с висцеральными симпатическими и парасимпатическими звеньями регуляции, в том числе с функцией эндотелия, которые выражаются изменениями АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), изменением вариабельности ритма сердца и уровня АД [3].

Важным аспектом согласованности ритмической активности ЦНС является сердечно-сосудистая нейрональная афферентация на подкорковые и корковые структуры, которые оказывают влияние как на ЧСС и АД, так и на функцию эндотелия [4].

Альфа- ритм отражает оптимальное состояние висцеральных, корково-подкорковых взаимовлияний и обеспечивает оптимальный гомеостаз. Альфа– активность способствует восстановлению энергоресурсов организма, активации парасимпатической системы и кровообращения мозга. Альфа- ритм активируют трофотропную функцию гипоталамуса, и снижает возбуждение лимбической системы [5, 6].

Эффекты NO могут, как потенцировать, так и снижать физиологические и патологические процессы в ВНС и ЦНС. В связи с тем, что NO вносит существенный вклад в регуляцию церебрального кровотока, синоптическую, нейрогормональную активность и нейротрансмиссию, он существенно влияет на функции ВНС и ЦНС. Функциональные расстройства, сопровождающие течение АГ вызывают повреждение подкорковых и корковых структур и способствуют развитию дальнейших нарушений регуляций ВНС и ЦНС. Происходит увеличение уровня АД, общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), снижение продукции NO с развитием дисфункции эндотелия (ДЭ), и как следствие - дальнейшее прогрессирование АГ [7].

Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) является оптимальным методом неинвазивной оценки состояния ВНС и адаптационных возможностей организма в целом. Анализ ВРС свидетельствует о том, что по мере прогрессирования ДЭ, увеличивается системное АД, степень АГ и поражение «органов-мишеней». Изменяется качество и количество регуляторных структур и вегетативного статуса организма с преобладанием медленных и сверх медленных регуляций ритма сердца над рефлекторными регуляциями автономного контура [8].

В условиях умеренной гипоксии продукция NO увеличивается за счет адаптационных процессов: активации NO-синтаз, нитритредуктазной активности гемпротеидов и ферментов (гемоглобина, миоглобина, ферритина, ко-энзимов и др.), эритроцитоза, депонирования NO, снижения элиминации NO свободными радикалами и других адаптационных процессов [9, 10].

Однако до настоящего времени многие положения о взаимосвязях а– ритма с показателями ВРС, функцией эндотелия остаются не однозначными и противоречащими друг другу.

Цель исследования. Изучить взаимосвязи между частотно - амплитудными показателями альфа- ритма головного мозга, параметрами вариабельности ритма сердца и гемодинамики, функцией эндотелия у больных артериальной гипертонией.

Материалы и методы

В клинических и амбулаторных условиях обследовано 195 пациентов:

• 60 больных АГ 1 степени, I - II стадии (29 мужчин и 31 женщин); возраст 55,3±2,9 лет; индекс массы тела 26,2±0,6 кг/м²,
• 65 больных АГ 2 степени, I - III стадии (34 мужчин и 41 женщин); возраст 56,2±3,2 лет; индекс массы тела 25,8±0,7 кг/м²,
• 70 условно здоровых лиц (32 мужчин и 38 женщин); возраст 47,9±3,4 лет; индекс массы тела 24,6±0,8 кг/м². Группы сопоставимы по полу, возрасту и индексу массы тела.

Все обследованные пациенты подробно ознакомлены с методиками исследований, получено информированное согласие для дальнейшего проведения исследований.

Диагноз АГ верифицировали на основании сбора данных анамнеза, клинических и инструментальных и биохимических методов исследований. Стратификацию факторов риска и общего риска определяли в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) 2013 г. [11].

Критерии включения: длительное наличие высоких цифр АД (более 159/99 мм рт.ст.), наличие АГ и факторов риска в анамнезе.

Критерии исключения из исследования: больные АГ 3 степени, III стадии; наличие ассоциированных клинических состояний в анамнезе; пациенты с выявленной стенокардией и другими формами ишемической болезни сердца; пациенты с функциональными или органическими нарушениями ЦНС в анамнезе; с симптоматической гипертензией; метаболическими и эндокринными нарушениями; лица, принимающие лекарственную терапию, влияющую на показатели ЭЭГ и АД.

Методы исследований

Обследование функционального состояния сердца и сосудистой системы проведено с использованием электрокардиографии «Nihon Cohden FQW210-3», (Япония), эхо-кардиографии «ACUSON Antares Siemens Medical Solutions», (США) с оценкой функции левого желудочка и геометрии камер сердца. Систолическое (сАД, мм рт. ст.) и диастолическое АД (ДАд, мм рт. ст.), определялось с помощью тонометров «Omron M1», (Япония) и суточными многофункциональными портативными мониторами ЭКГ и АД – МЭКГ - ПН - МС «ДМС»-«СОЮЗ», «ДМС - Передовые технологии», (Россия). Анализ ВРС, средневзвешенную вариабельность ритма (СВВР, мс), скорость распространения пульсовой волны (PWV, м/сек), рассчитывали в пакете программы «Союз 2013», (Россия) и на компьютерном комплексе «Ритм-2» (Украина).

Электроэнцефалографию проводили на аппаратно-программном комплексе «ЭЭГ - 2000» Мицар - 201, (Россия) в состоянии спокойного бодрствования (в положении сидя с закрытыми глазами) по общепринятым рекомендациям в полосе частот 1 - 35 Гц синхронно с ЭКГ. Для количественной оценки ЭЭГ рассчитывали индекс альфа- ритма (%). В отфильтрованном спектре рассчитывали: амплитуду (мкВ), частоту (Гц), спектральную мощность (СМ) альфа - ритма (мкВ²) и частотно-амплитудное отношение (ЧАО, ед.). Обработку и расчеты показателей ЭЭГ проводили в пакете программы методов компьютерного анализа альфа- ритма «ЭЭГ 2010» Мицар.

Анализ ВРС. В 5-ти минутных интервалах записи рассчитывали: количество нормальных (NN) кардиоинтервалов (КИ); стандартное отклонение всех КИ (SDNN, мс); среднеквадратичное отклонение абсолютных приращений длительностей КИ (RMSSD, мс); процент последовательных NN пар КИ, отличающихся от общего количества NN интервалов на 50 мс и более (pNN50 %); Коэффициент вариации (CV %); моду (М, сек), амплитуду моды (АМо %). Индексы по P.M. Баевскому: индекс напряжения регуляторных систем (SI, ед). В частотной области ВРС определяли: общую мощность спектра (TP, мс².); спектральные мощности в диапазоне очень низких частот (VLF, мс²); в диапазоне низких частот (LF, мс²); в диапазоне высоких частот (HF, мс²). Индекс симпатовагального баланса (LF/HF, ед.); индекс централизации (LF+VLF)/HF, ед.; индекс активности подкорковых нервных центров (VLF/LF, ед.). (ИДМ=(0,5*RMSSD/RRNN)*100%) - индекс дыхательной модуляции. Индекс адаптации SDR=(САД+ДАД)*(АМо/ЧСС, ед.) - системная динамическая реакция. [12].

Концентрацию оксида азота (NO) оценивали по содержанию его стабильных метаболитов: нитритов - (NO₂^-) и нитратов - (NO₃^-) в плазме крови и эритроцитах. Концентрацию NO₂^- и NO₃^- определяли в фильтратах плазмы крови и эритроцитах спектрофотометрическим методом (СФ-4-А, Россия) реактивом Грисса по методу Грина. Концентрацию NO₃^- определяли в фильтратах плазмы и эритроцитов прямым методом [13].

Статистический анализ

Исследованные величины представлены в виде среднего значения и ее стандартной средней ошибки (M±m). Для сравнения независимых групп использовали t - критерий Стьюдента и тест Манна-Уитни. Анализ корреляционных связей и регрессионный анализ был проведен в пакете программы «Statistica v. 10.01» в модулях «корреляция», «регрессия» и «ANOVA». Уравнения множественной регрессии рассчитывали по методу Крамара. Значимость факторов уравнений регрессии оценивали по F - критерию Фишера. Парные корреляции Пирсона исследовались между всеми показателями для исключения автокорреляций (rxy > 0,65) и мультиколлинеарности (высокой взаимной корреляцией объясняющих переменных). Для улучшения значимости модели регрессии использовали частные коэффициенты эластичности (Ei). Результаты обработаны на ПК и считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Показатели фоновой записи ЭЭГ у больных АГ 1 степени незначительно отличалась от показателей в группе здоровых лиц величиной амплитуды, частотой, индексом и мощностью альфа - ритма. У больных АГ 1 выявлено незначительное различие зональных и межполушарных значений амплитуды альфа - ритма со слабовыраженным фронто-окципитальным градиентом. На ЭЭГ у больных АГ 1 на фоне снижения медленной полиморфной низкоамплитудной активности (11 - 15 мкВ), доминировал альфа - ритм с амплитудой (37,8 – 54,3 мкВ), мощностью (26,7 – 34,5 мкВ²). Образ ритма: с маловыраженной амплитудной модуляцией с умеренным нарушением синусоидальности волн, структурированный в веретена, устойчивый, со сглаженными зональными различиями.

Все средние значения амплитуды, частоты альфа – ритма были статистически значимо снижены у больных АГ 2 степени по сравнению с группой здоровых лиц. Наиболее низкие значения амплитуды и мощности альфа -ритма фиксируются в лобно-полюсных лобных, лобных, височных и затылочных отведениях. При спектральном анализе у больных АГ 2 ст. на ЭЭГ выявлено нарушение зонального и межполушарного распределения альфа -ритма, снижение амплитуды а альфа -ритма со смещением а альфа -активности в центральные и теменные отведения от корковых зон, амплитудная асимметрия в центральных и височно-теменных отделах слева. Выявлено статистически значимое процентное снижение индекса а альфа - ритма у больных АГ 2 степени (до 49 %) по сравнению с группой здоровых лиц (83 %, p<0,01).

Частота альфа –ритма у больных АГ 1 и 2 степени также статистически значимо снижена по сравнению с данными подученными в группе здоровых лиц. У больных АГ 1 степени во всех отведениях фиксировался альфа – ритм со средней частотой – (10,19 колеб./с) без выраженных зональных различий. Частотная межполушарная асимметрия у больных АГ 1 ст. была слабовыраженной, в височных отведениях умерено выраженной. У больных АГ 2 ст. фиксировался альфа – ритм со средней частотой – (9,89 колеб./с) с частотной асимметрией в височных, теменных и затылочных отведениях от корковых зон.

Частотно-амплитудное отношение (ЧАО, ед.) в группе больных АГ 1 степени составило (0,29±0,002; 0,28±0,003; 0,19±0,003 ед.), у больных АГ 2 ст. статистически значимо увеличено в лобных, теменных и затылочных отведениях (0,31±0,003; 0,29±0,002; 0,22±0,002 ед.) по равнению с группой здоровых лиц (0,27±0,002; 0,27±0,002; 0,17±0,002 ед.) и не различалось в височных отведениях.

Выявленные функциональные нарушения альфа – ритма в группе больных АГ 2 степени свидетельствуют о нарушении регуляции в надсегментарных интегративных отделах ЦНС (ядерные структуры продолговатого мозга, гипоталамус, лимбическая система).

Показатели временной области ВРС достоверно снижены в группах АГ 1 и 2 степени (на 14 - 40%) по сравнению с группой здоровых. (Таблица 1.) SDR - статистически значимо увеличена в группах больных АГ 1 и АГ 2 степени. ИДМ снижен в группах АГ 1 и 2 степени. PWV достоверно увеличена в группах АГ 1 и 2 степени по сравнению с группой здоровых лиц.

В частотной области ВРС у больных АГ 1 и 2 степени наблюдается снижение общей мощности спектра (ТР) и всех частотных диапазонах – сверх низкочастотном (VLF), низкочастотным (LF) и высокочастотном - (HF).

СВВР, мс достоверно снижена у больных АГ 1 и 2 степени (на 6 и 30%) по сравнению с группой здоровых лиц.

Таблица 1 - Основные показатели вариабельности ритма сердца и гемодинамики у больных в группах АГ 1 и 2 степени и группе здоровых (M±m)

Примечание: СВВР, мс – средневзвешенная вариация ритма; ИДМ - индекс дыхательной модуляции; SDR - индекс адаптации; PWV – скорость распространения пульсовой волны. * - статистически значимые различия между группами АГ 1 и 2 степени и группой здоровых лиц, (p<0,05 - 0,01). # - статистически значимые различия между группами АГ 1 и 2 степени (p<0,05 - 0,01).

В группе АГ 2 ст. выявлен высокий индекс централизации, индекс вагосимпатического баланса и увеличенный индекс активности подкорковых нервных центров (на 15 – 25 %) выше, чем в группе здоровых лиц.

Полученные данные свидетельствуют о смещении регуляций ритма сердца и гемодинамики у больных АГ в область симпатических, гуморальных влияний и центральных энергозатратных влияний ВНС и ЦНС с ослаблением влияния на них коркового торможения.

Таблица 2 – Концентрация липидов, нитритов, нитратов и их суммы в крови NOх у больных артериальной гипертонией и здоровых лиц (M±m)

Примечания: NO₂^-- нитриты; NO₃^- - нитраты; NOх – суммарное содержание нитритов/нитратов в крови. * - статистически значимые различия между группами больных АГ 1, АГ 2 ст. и группой здоровых лиц (р<0,05 - р<0,01). # - статистически значимые различия между группами больных АГ 1 и АГ 2 степени (р<0,05 - р<0,01).

Как видно из таблицы 2, концентрация нитритов в крови снижена у больных АГ 1 ст. от показателей здоровых лиц (на 8%). В группе АГ 2 степени выявлено достоверное снижение концентрации нитритов (на 39% и 51%) по сравнению группой здоровых лиц. Концентрация нитратов в крови снижена у больных АГ 1 ст. (на 8%) и статистически значимо снижена в группе больных АГ 2 ст. (на 37%). Суммарное содержание нитритов и нитратов в крови - NOх снижено в группе больных АГ 1 степени (на 8%) и достоверно снижено у больных АГ 2 степени (на 39%).

Проведен корреляционный анализ и вычислены уравнения множественной регрессии, в которых показаны закономерности отражающие зависимость абсолютных и относительных значений показателей альфа - ритма, спектральных, временных параметров, индексов ВРС, показателей гемодинамики от концентрации NO в крови.

Уравнения множественной регрессии представлены как зависимость переменных: Y = f (βX) + ε где X = (X1, X2,.., Xn) - вектор факторных признаков (объясняющих) переменных; β - вектор параметров; Y – результативный признак, зависимая (объясняемая) переменная; ε - случайная ошибка (отклонение).

Эмпирическое уравнение множественной регрессии представлено в виде:

Y = b0+b1X1 + b2X2 + b3X3 + b4X4 + b5X5 +e

где β₀ - свободный член, определяющий значение Y в случае, когда все факторные признаки Xj = 0.

Уравнения множественной регрессии для здоровых лиц и больных АГ:

Y(NO)=b1X1(F3)+b2X2(SDNN)+b3X3(АДСр)+b4X4(T5)+b5X5(TP);

Y(NO)=b1X1(F2)+b2X2(RMSSD)+b3X3(ПОСА)+b4X4(T6)+b5X5(VLF);

Y(O1)=b1X1(T3)+b2X2(SDNN)+b3X3(АДСр)+b4X4(NO)+b5X5(TP);

Y(O2)=b1X1(T4)+b2X2(SDR)+b3X3(АДСр)+b4X4(NO)+b5X5(LF);

где NO оксид азота; O1 - амплитуда, O2 - частота альфа - ритма в затылочных отведениях; x1 - x5 факторные признаки: F3, F4 - отведения от лобных и T4, T5 - височных корковых зон; b- коэффициенты регрессии; Всего рассчитано 88 уравнений регрессии, из которых приводятся достоверные по частным коэффициентам эластичности (Ei >1).

Между амплитудой и частотой альфа – ритма в группе больных АГ 2 ст. выявлены слабые прямые зональные взаимосвязи в височных, центральных и затылочных отведениях (r=0,363 - r=0,393; p<0,01) не значимыми коэффициентами эластичности (Ei<1) в отведениях (C3,С4,P3,P4). Аналогичные взаимосвязи в группе больных АГ 1 ст. и здоровых лиц были более сильные (r=0,553 - r=0,596; p<0,001) со статистически значимыми коэффициентами эластичности (Ei >1) в отведениях (P4,O1,O2).

У больных АГ 2 между частотой альфа – ритма во всех отведениях выявлены сильные прямые корреляционные связи (r=0,763; p<0,01, - r=0,926; p<0,001), слабые или отсутствующие в группе больных АГ 1 степени и здоровых лиц.

Наиболее значимые прямые взаимосвязи установлены в группе здоровых лиц между частотой альфа - ритма в отведениях P3,P4,O1,O2 и RMSSD, HF (r=0,626; - r=0,712; p<0,01) и обратные взаимосвязи между амплитудой, СМ альфа -ритма и АДСр, SDR, PWV (r=-0,593; - r=0,675; p<0,01) Еi >1.

В группе здоровых лиц между SDNN и VLF и LF установлены тесные прямые взаимосвязи (r=0,819; - r=0,783; p<0,01) и обратные взаимосвязи между SDNN и АДСр, SDR, LF/HF (r=-0,628; - r=0,749; p<0,01). Между САД, АДСр и LF, LF/HF установлены прямые взаимосвязи (r=0,628; - r=0,683; p<0,01), между АДСр и HF, RMSSD обратные взаимосвязи (r=-0,557; - r=0,639; p<0,01). В группе здоровых лиц между показателями ВРС и параметрами альфа - ритма статистически значимых взаимосвязей не выявлено.

Значимые по (Еi>1) прямые взаимосвязи установлены у больных АГ 1 степени между частотой альфа - ритма в отведениях T3,T4,O1,O2 и RMSSD, HF (r=0,493; - r=0,566; p<0,01) и обратные взаимосвязи между амплитудой, СМ альфа -ритма и АДСр, SDR, SI (r=-0,688; - r=0,695; p<0,01). Между SDNN и VLF и LF установлены прямые взаимосвязи (r=0,419; - r=0,483; p<0,01) и обратные взаимосвязи между SDNN и АДСр, SDR, LF/HF (r=-0,443; - r=0,562; p<0,001). Между САД, ДАД и LF, LF/HF, PWV установлены прямые взаимосвязи (r=0,593; - r=0,642; p<0,01), между АДСр и HF, RMSSD обратные взаимосвязи (r=-0,438; - r=-0,514; p<0,01). Между АДСр амплитудой и СМ альфа - ритма установлены обратные взаимосвязи (r=-0,458; - r=-0,518; p<0,01). Между частотой альфа -ритма и SDNN, HF, RMSSD, СВВР установлены слабые обратные взаимосвязи (r=-0,352; - r=-0,366; p<0,01) и прямые взаимосвязи между частотой а-ритма и АДСр, SDR, LF/HF (r=0,458; - r=0,532; p<0,01). Между концентрацией NO и АДСр, SDR установлены обратные взаимосвязи (r=-0,553; - r=-0,795; p<0,01) и слабые прямые взаимосвязи NO с SDNN, HF, (r=0,323; - r=0,376; p<0,05).

В группе больных АГ 2 степени между частотой альфа - ритма в отведениях C3, C4,T3,O1,O2 и RMSSD, HF установлены прямые слабые взаимосвязи (r=0,398; - r=0,415; p<0,01) и обратные взаимосвязи между амплитудой, СМ альфа - ритма и АДСр, SDR, SI (r=-0,712; - -r=0,735; p<0,01). Между концентрацией NO и АДСр, SDR установлены обратные взаимосвязи (r=-0,622; - r=-0,776; p<0,001). Между АДСр и RMSSD, СВВР, HF установлены слабые обратные взаимосвязи (r=-0,337; - r=-0,412; p<0,03) и отсутствие достоверных взаимосвязей между SDNN и VLF, SDNN и LF.

Большое количество разнонаправленных взаимосвязей у больных АГ 2 степени свидетельствует о снижении степеней свободы внутри системы. При этом, снижается адаптационный потенциал и энергетический резерв организма и возрастает количество вовлеченных регуляций, как на уровне ВНС, так и на уровне подкорковых и корковых интегративных структур ЦНС.

Усиление альфа - активности в правой передней области головного мозга свидетельствует о сохранности оптимальных таламо-кортикальных и нейровисцеральных связей у людей с нормальным уровнем АД [14].

Изменения биоэлектрической активности головного мозга, параметров ВРС, концентрации NO в крови в значительной степени зависят от уровня АД и степени АГ. При высоком уровне АД у больных АГ возрастает вклад регуляторных влияний субкортикальных и гипоталамических структур головного мозга. При длительном повышении АД возрастает роль каудальных отделов ствола мозга с последующим истощением синхронизирующих влияний таламических и гипоталамических влияний [15].

Выраженные изменения показателей ЭЭГ и ВРС, наряду со снижением продукции оксида азота свидетельствуют о стойком вегетативном дисбалансе, прогрессирующем при высоких цифрах АД и длительном течении АГ. Значительное преобладание симпатических влияний у больных АГ может быть ассоциировано с развитием угрожающих для жизни осложнений и высоким риском поражений органов - мишеней, что значительно снижает их адаптационные возможности и качество жизни.

Полученные данные позволяют предположить значимую роль альфа – ритма, вариабельности ритма сердца, дисфункции эндотелия в нарушениях вегетативных и центральных регуляций ритма сердца и гемодинамики при АГ. Это предположение обосновывается статистически значимыми различиями между группами здоровых лиц и больных АГ почти по всем изученным параметрам альфа – ритма, показателям ВРС, стабильных метаболитов NO, и их высокой корреляцией между собой.

Выводы:

1. У больных АГ снижена амплитуда, частота, мощность и индекс альфа – ритма с нарушением зональных и межполушарных различий ЭЭГ, снижена ВРС и продукция оксида азота.
2. Изменения альфа – ритма, показателей ВРС, концентрации NO у больных АГ свидетельствуют об увеличении активности гуморальной и эрготропной регуляции, активации ретикулярной формации и гипоталамических структур.
3. Между амплитудой, индексом и мощностью альфа – ритма и параметрами ВРС преобладают прямые корреляционные связи, слабые у больных АГ.
4. У больных АГ значительно снижаются и утрачиваются статистически значимые взаимосвязи между САД, ДАД и временными и частотными показателями ВРС, изменяется количество и качество взаимосвязей спектральной области ВСР и снижаются взаимосвязи между показателями временной области ВРС и оксидом азота.