Scientific journal

Scientific Review. Fundamental and Applied Research

Введение

Простатит представляет собой группу клинических синдромов, которые были классифицированы Национальным институтом здравоохранения США (NIH) на несколько отдельных состояний, а именно: острый бактериальный простатит (категория I), хронический бактериальный простатит (категория II), хронический простатит/синдром хронической тазовой боли, воспалительный тип (категория IIIA) и невоспалительный тип (категория IIIB), а также бессимптомный воспалительный простатит (категория IV) [1,2]. Хронический бактериальный простатит характеризуется хроническими рецидивирующими урогенитальными симптомами с признаками инфекций предстательной железы, вызванных одним и тем же микроорганизмом, длящихся не менее 3 месяцев [3].

Наиболее частыми этиологическими агентами хронического бактериального простатита являются грамотрицательные палочки. Escherichia coli вызывает от 75% до 80% случаев. Другие часто встречающиеся патогены включают виды Enterococcus, Enterobacteriaceae (например, Proteus mirabilis, виды Klebsiella) и неферментирующие грамотрицательные бациллы (например, Pseudomonas aeruginosa). Некоторые микроорганизмы, в том числе стафилококки, стрептококки, виды Corynebacterium, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis и Neisseria gonorrhoeae, связаны с хроническим бактериальным простатитом, но независимо от того, представляют ли они истинные патогены или непатогены, которые обнаруживаются в пробы мочи из-за присутствия в мочевой флоре остаются предметом дискуссий. Среди этих организмов стафилококки и стрептококки получили более широкое признание в качестве патогенов. Потенциальная причинная роль видов Chlamydia и gonorrhea подтверждается исследованиями, которые обнаружили, что инфекции, передающиеся половым путем, вызываемые этими видами, могут инфицировать предстательную железу некоторых мужчин, вызывая повышение уровня простат-специфического антигена [4].

Несовершенная диагностика, неадекватная антибактериальная терапия, иногда самолечение хронического бактериального простатита, повышения уровня устойчивости к противомикробным препаратам и неспособности антибактериальных препаратов полностью элиминировать патогенные и условно-патогенные микроорганизмы способствуют развитию частых рецидивов хронического бактериального простатита с длительным упорным течением и снижением качества жизни мужчин [4].

Для хронического бактериального простатита характерны рецидивирующие/периодические дизурические симптомы (учащенное мочеиспускание, императивные позывы и никтурия, недержание мочи, задержка мочи). Также мужчины могут испытывать боль или дискомфорт в промежности, нижней части живота, яичках, половом члене, иногда сексуальную дисфункцию (дизоргазмию и гематоспермию). Одни и те же микроорганизмы неоднократно выделяются в моче мужчин с хроническим бактериальным простатитом при ее бактериальном исследовании, иногда даже при бессимптомном течении болезни [5].

Существует метод исследования четырёх- или двухстаканной пробы мочи. Этот метод до сих пор считается «золотым стандартом» диагностики инфекции предстательной железы. Четырёхстаканная проба является стандартом диагностики хронического бактериального простатита. Двухстаканная проба до и после массажа предстательной железы является достаточно точным и простым методом скрининга бактерий. Для диагностики хронического бактериального простатита эякулят обладает более высокой чувствительностью по сравнению с секретом предстательной железы. Таким образом, целесообразно проводить посев спермы, что приведет к улучшению диагностики пациентов, страдающих хроническим бактериальным простатитом [6]. Так как несвоевременная диагностика может привести к таким осложнениям, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также рак предстательной железы [7].

Основной причиной возникновения хронического бактериального простатита является Escherichia coli, которая сопровождается различными видами других микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, Proteus, Klebsiella, Enterobacter и виды Serratia. У сексуально активных людей следует рассматривать как возможную причину простатита Neisseria gonorrhea и Chlamydia trachomatis. Виды Cryptococcus, Salmonella и Candida являются возможными причинами у людей с вирусом иммунодефицита человека [8].

Основой патогенеза бактериального простатита является инфильтрация патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в паренхиму предстательной железы. Обычно бактериальный простатит возникает вследствие пиелонефрита, цистита, уретрита, орхоэпидидимита, то есть является вторичным. Первичный бактериальный простатит развивается в следствии прямой инсеминации при хирургическом лечении, либо при биопсии простаты. Инфекция проникает в простату гематогенным или лимфогенным путями. Предполагается, что в патогенезе хронического бактериального простатита участвуют бактерии, образующие биопленки. Эта гипотеза основана на наблюдениях, что бактерии могут сохраняться в предстательной железе в течение длительного периода времени, высокий процент случаев не поддается лечению антибиотиками, и даже при успешном лечении, судя по отрицательным микробиологическим тестам, симптомы могут остаться. Бактериальные биопленки являются условием хронизации воспалительного процесса [9].

Микробиота кишечника человека описывает бактерии, археи, грибы и простейшие. Кишечная микробиота влияет на многие физиологические функции, такие как когнитивные способности, кроветворение, воспаление и обмен веществ. В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта имеется пять основных типов бактерий: Bacteroides, Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia и Firmicutes. Наиболее распространенными анаэробами являются Bacteroides, Eubacteria, Bifidobacteria, Peptostreptococci, Clostridia и Ruminococci [10].

Человек и микробиота кишечника находятся в сложных сбалансированных отношениях, которые носят симбиотический характер. Кишечная микробиота насчитывает от 10 13 до 10 14 микроорганизмов, которые играют большую роль в метаболизме гликанов, аминокислот и ксенобиотиков. Состав кишечной микробиоты зависит от различных внешних и внутренних факторов хозяина, таких как колонизация микроорганизмами при рождении, диета, курение, употребление алкоголя и наличие различных заболеваний. Это двунаправленная связь, о чем свидетельствует микробиота, в свою очередь воздействующая на хозяина: кишечные микроорганизмы отвечают за развитие иммунной системы и способствуют дифференцировке регуляторных Т-клеток, которые участвуют в противовоспалительных процессах [10].

Кишечная микробиота связана не только с локальными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как воспалительные заболевания кишечника и колоректальный рак, но также и с системными заболеваниями, такими как заболевания печени или неврологические заболевания. Представители кишечной микробиоты, присутствующие в моче или тканях, находящихся в непосредственном контакте с предстательной железой, влияют на ее местное воспаление, гипертрофию и канцерогенез [11]. Как говорилось выше, основной причиной развития хронического рецидивирующего бактериального простатита является Escherichia coli, которая сопровождается различными видами других микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, Proteus, Klebsiella, Enterobacter и виды Serratia, то есть предстаителями кишечной микробиоты.

Микробиота кишечника может влиять на развитие воспалительных процессов в предстательной железе, а также на проводимое лечение. Это может происходить как за счет прямого воздействия микроорганизмов, так и за счет косвенных механизмов, включающих иммунную модуляцию, метаболические изменения и прямое повреждение эпителия предстательной железы. Снижение профиля разнообразия кишечной микробиоты может привести к чрезмерному росту патогенных и условно-патогенных бактерий, которые могут проникать в мочевыделительную систему и способствовать воспалению предстательной железы [11].

В настоящее время существует технология метагеномного ДНК-секвенирования, которая позволяет посчитать сотни видов бактерий кишечника, в том числе и некультивируемых. Данный метод является “золотым стандартом” для максимально полного анализа микробиоты кишечника. С помощью метагеномного ДНК-секвенирования можно узнать какие микроорганизмы и в каком процентном соотношении представлены в кишечнике, какие микроорганизмы влияют на здоровье и организм в целом, какую патогенетическую роль играют в развитии различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний предстательной железы [12].

В последнее десятилетие произошла революция в технологии секвенирования, которая уже позволила понять многие концепции генетики и биологии генома. Исторически сложилось так, что геномное секвенирование использовалось в первую очередь в контексте ДНК опухоли для определения мутаций, таких как BRCA, или других соматических мутаций. В дополнение к этому секвенирование следующего поколения (NGS) было продемонстрировано в различных испытаниях фазы I и II, чтобы расширить знания о микробиоме желудочно-кишечного тракта. Этот профильный отчет NGS содержит информацию об обнаруженных комменсальных и патогенных бактериях ЖКТ, бактериальной нагрузке и обнаруженной устойчивости к различным антибиотикам [13].

Это может позволить проводить персонализированное лечение в зависимости от уникального микробного профиля пациента. На более широком уровне геномные данные могут пролить свет на гетерогенность микробных изменений воспалительного процесса, чтобы в конечном итоге получить доказательства между воспалением предстательной железы и микробиотой кишечника. Это может прояснить пути генеза воспаления предстательной железы и изменения этих путей с помощью индивидуально отличимых сигнатур микробиоты [13].

Материалы и методы исследования

В данной работе авторы изучили состояние микробиоты кишечника у пациентов с хроническим рецидивирующим простатитом. В исследовании участвовали 20 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет, мужского пола с диагнозом хронический рецидивирующий бактериальный простатит и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

Пациентов, для участия в исследовании, отбирали по критериям включения: согласие на участие в исследовании, возможность выполнения протокола исследование и наличие рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, а также по критериям исключения: отказ пациента, обострение хронического бактериального простатита, прием антибактериальных препаратов.

Авторы провели всем пациентам общеклиническое исследование, ультразвуковое исследование предстательной железы, посев эякулята с определением чувствительности к антибиотикам и изучение разнообразия микробиоты кишечника с помощью метагеномного ДНК-секвенирования гена 16S р-РНК.

Таким образом, у всех обследованных пациентов была ярко выражена клиническая картина хронического бактериального простатита в виде боли в промежности, боли при эякуляции, изменения цвета эякулята, нарушения мочеиспускания, нарушения половой функции (таблица 1). При посеве эякулята обнаружены бактерии кишечной микрофлоры (диаграмма 1). Были выявлены признаки нарушения состава микробиоты кишечника, а именно изменение биоразнообразия по Шеннону, увлечение количества патогенных и условно-патогенных бактерий, уменьшения количества полезных бактерий (таблица 3-8).

Таблица 1. Жалобы

Диаграмма 1. Частота встречаемости микроорганизмов в эякуляте обследуемых пациентов с хроническим рецидивирующим бактериальным простатитом по результатам бактериологического посева эякулята (%)

Таблица 3. Индекс биоразнообразия по Шеннону

	Среднее значение в популяции здоровых людей	Результат
Индекс Шеннона	3,1 – 4,2	2,1

Таблица 4. Патогенная нагрузка

	Среднее значение в популяции здоровых людей, %	Результат, %
Escherichia / Shigella	0,002 – 0,10	0,73
Klebsiella	0 – 0,03	0,1
Campylobacter	0 – 0,02	0,91
Enterobacter	0 – 0,02	0,3
Enterococcus	0 – 0,02	0,03
Staphylococcus	0 – 0,02	0,02

Таблица 5. Бутират-продуцирующие бактерии

	Среднее значение в популяции здоровых людей, %	Результат, %
Roseburia	0,5 – 3,5	0,29
Faecalibacterium	6,0 – 15,0	4,32
Coprococcus	0,05 – 3,5	0,03
Anaerostipes	0,1 – 1,0	0,1
Subdoligranulum	0,1 – 0,3	1,2
Butyrivibrio	0,1 – 1,5	0,02
Flavonifactor	0,01 – 0,1	0
Odoribacter	0,01 - 0,08	0,01

Таблица 6. Бактерии, производители ацетата и пропионата

	Среднее значение в популяции здоровых людей, %	Результат, %
Alistipes	0,5 – 3,0	5,1
Bacteroides	9,0 – 30,0	32,9
Dorea	0,2 – 1,0	1,2
Blautia	0,2 – 1,0	0,8
Phascolarctobacterium	0,05 – 3,0	3,1

Таблица 7. Бактерии, продуценты молочной кислоты

	Среднее значение в популяции здоровых людей, %	Результат, %
Bifidobacterium	0,1 – 1,5	0,12
Lactobacillus	<0,02	0,43
Lactococcus	<0,02	0,2

Таблица 8. Сульфат редуцирующие бактерии

	Среднее значение в популяции здоровых людей, %	Результат, %
Bilophila	0 – 0,3	0,92
Desulfovibrio	0 – 0,3	0,64

Заключение

Хронический рецидивирующий бактериальный простатит является актуальной проблемой в современной урологии и андрологии. Данное заболевание протекает с фазами ремиссий и обострений. Важную роль в развитии частых рецидивов играет нарушение разнообразия микробиоты кишечника, а именно увеличение количества патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и их контаминация в ткань предстательной железы.

В настоящее время для изучения разнообразия кишечной микробиоты существует технология метагеномного ДНК-секвенирования, с помощью которой возможно узнать, какие микроорганизмы присутствуют в кишечнике и какую патогенетическую роль играют в развитии воспалительных заболеваний. Кроме того, внедрение метагеномного ДНК-секвенирования приведет к снижению потребления антибиотиков за счет выявления устойчивых к антибактериальным препаратам микроорганизмов, что может привести к предотвращению растущей резистентности бактерий к антибактериальным препаратам [13].

Данное исследование характеризует микробиом эякулята, что определенные роды бактерий обладают прогностическим потенциалом. Результаты нашего исследования свидетельствуют о важном значении бактерий кишечной микрофлоры, присутствующих в эякуляте, как потенциальных прогностических маркеров хронического простатита.