Введение: В последнее десятилетие наблюдается тенденция к повышению риска развития антибиотикорезистентности у патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Это существенно затрудняет выбор этиотропной терапии у пациентов. Однако ситуация с лечением еще больше усложняется при сопутствующей беременности, что подчас ставит в тупик даже опытного специалиста. В статье представлены основные изменения в организме беременных, которые могут существенно влиять на распределение лекарственных средств (ЛС).
Цель исследования: комплексная оценка и анализ эффективности персонализированной антимикробной терапии у беременной пациентки с нозокомиальной пневмонией, вызванной полирезистентным штаммом Acinetobacter baumannii, в условиях множественных травм и термоингаляционного повреждения.
Материалы и методы: Анализ истории болезни и литературных источников, в том числе структурный анализ современных данных о выборе, подборе антибиотикотерапии у беременных на конкретном клиническом случае.
Результаты исследования и их обсуждение: По данным исследований, частота назначения антимикробных препаратов беременным женщинам составляет 12,3%. Большинство антибактериальных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрацией препарата у матери. Вопрос безопасности воздействия антибиотиков разных групп на плод исследован не окончательно. Общепринятым является подразделение антимикробных препаратов по степени их безопасности для плода в соответствии с классификацией Американского управления по контролю за безопасностью продуктов и лекарств (FDA).
Наиболее часто в виду их отсутствие тератогенных, эмбрио- и фетотоксических эффектов предпочтения отдают пенициллинам. При этом пенициллины, особенно полусинтетические, хорошо проникают через плаценту и в ткани плода. При введение в терапевтической концентрации не оказывают токсического воздействия на плод. Количество пенициллинов в околоплодных водах нарастает медленнее, чем в крови матери и плода, но удерживается на более длительный срок в терапевтически активной концентрации. Пенициллины относятся к категории «B» по классификации FDA. [6]
Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, так же как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют.
Тазоцин является комбинированным антибиотиком широкого спектра действия, устойчивым к действию β-лактамаз, содержащий пиперациллин и тазобактам. Пиперациллин легко проходит через плаценту: через 30 мин после введения антибиотика матери он определяется в тканях плода в терапевтически активной концентрации. Антибиотик проходит и в амниотическую жидкость, где его уровень достигает минимальной подавляющей концентрации. [3]
Цефалоспорины, так же относятся к категории «B» по классификации FDA и считаются антибиотиками выбора для лечения беременных при отсутствии эффекта от пенициллинов или в комбинации с ними. Концентрация цефалоспоринов в сыворотке крови беременных ниже, чем у небеременных женщин, получающих эквивалентные дозы этих антимикробных препаратов. Цефалоспорины так же способны проникать через плаценту. Степень трансплацентарного перехода цефалоспоринов в значительной мере определяется сроком беременности: в первые месяцы она невысока и возрастает к концу беременности. Эта закономерность относится к цефалоспоринам разных поколений. Так, например, степень трансплацентарного перехода цефтазидима у женщин в III триместре возрастает почти в 3 раза. При введении беременным терапевтических доз цефалоспоринов в крови плода, в околоплодных водах создается концентрация препаратов, которая выше минимально подавляющей для возбудителей внутриутробной инфекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об отсутствии тератогенных и эмбриотоксических свойств у цефалоспоринов I и II, а также у некоторых препаратов III поколения. [7]
Безопасность цефуроксима по имеющимся данным не приводит к увеличению частоты развития аномалий развития, а также не повышает риск рождения недоношенного или нежизнеспособного ребенка. Частота развития аномалий отличается для разных цефалоспоринов. Она максимальная в случае применения цефтриаксона (6,7%) и цефаклора (5,6%) и минимальная при использовании цефуроксима (2,1%). [5]
Карбапенемы являются антибиотиками резерва, применение которых должно ограничиваться жизнеугрожающими состояниями. Небольшой молекулярный вес карбапенемов таких как имипенем, меропенем позволяет накапливаться в амниотической жидкости, и их концентрация в ней выше таковой в сыворотке крови матери на 47%. Эту особенность следует учитывать при повторном введении антибиотиков. При отсутствии достаточных данных и опыта использования, меропенем, по классификации FDA относится к категории «В», и его использование считается безопасным с 28-й недели гестационного возраста, фетальный риск в более ранний период не известен. Имипенем относится к категории «С» по классификации FDA. [4]
Данные о безопасности использования метронидазола у беременных носят противоречивый характер. С одной стороны, выявлено канцерогенное действие метронидазола у крыс и других грызунов, с другой стороны, 40 летний опыт применения в клинике не выявил подобных эффектов у человека. В эпидемиологических исследованиях последних лет не было выявлено достоверного повышения риска возникновения аномалий развития или любых других нежелательных воздействий на плод. Препарат быстро проходит через плаценту и создает в крови плода концентрации, приближающиеся к уровню в крови матери. В амниотической жидкости его содержание также сравнительно высокое (50-75% от уровня в крови плода). В настоящее время акушеры воздерживаются применять препарат внутрь и парентерально в I триместре беременности. [1]
Фосфомицин - антибиотик широкого спектра действия. Производное фосфоновой кислоты. Оказывает сильное и быстро наступающее бактерицидное действие. Воздействие фосфомицина при беременности в первом триместре не было связано с повышенным риском серьезных врожденных аномалий по сравнению с воздействием других АБ. [2]
Основные физиологические изменения в период беременности влияющие, на фармакокинетику лекарственных средств:
1)увеличение массы тела преимущественно за счет жировой ткани, что также способствует кумуляции липофильных ЛС;
2)увеличение объема воды и натрия путем снижения чувствительности почек к альдостерону;
3)усиление гломерулярной фильтрации и, как следствие, усиление почечной экскреции;
4)снижение концентрации альбуминов в плазме крови.
Таким образом результатом данных физиологических изменений является снижение концентрации ЛС в крови и тканях.
Самым опасным периодом для развития грубых пороков является 3–10-я неделя внутриутробного развития, что требует особенно тщательно подхода к назначению антибактериальных препаратов. На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому ЛС уже не могут вызвать больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции органа или поведенческой реакции. [8]
Наиболее эффективным способом изучения тератогенного действия лекарственных препаратов являются исследования типа «случай–контроль». Их отличительной чертой является отслеживание случаев врожденных аномалий или других неблагоприятных эффектов на плод с последующим анализом, что и демонстрирует данный клинический случай.
Пациентка 1991 г.р., вторая беременность 18 недель с сопутствующей анемией беременности средней степени тяжести. Из анамнеза заболевания в ходе проведения праздничного мероприятия по поводу нового года произошло самовозгорание. Во время эвакуации пациентка прыгнула с высоты 2-го этажа в результате чего получила закрытый перелом лонно-седалищной кости справа, нижней трети диафиза костей правой голени со смещением отломков, закрытый перелом левой пяточной кости со смещением отломков с последующим проведенным от 12.01.23 остеосинтезом. Также в ходе эвакуации была получена термоингаляционная травма (ТИТ) с поражением верхних и нижних дыхательных путей с отравлением продуктами горения.
С момента поступления 1.01.23 пациентка переведена на ИВЛ с последующим бронхоскопическим исследованием, подтверждающим ТИТ от 2.01.23 с сопутствующей переинтубацией и санацией верхних дыхательных путей. С дальнейшим наложением трахеостомы от 04.01.23 в связи с необходимой длительной респираторной поддержкой.
При посеве мокроты на флору и чувствительноcть к антибиотикам 10.01.23 г. Выделены микроорганизмы: Acinetobacter baumannii с полирезистентой устойчивостью, от 11.01.23 наблюдались признаки двухсторонней полисегментарной пневмонии на компьютерной томографии (КТ).
Факторы риска развития инфекции Acinetobacter baumannii:
1) длительное использование инвазивных методов лечения и мониторинга (ИВЛ более 3 дней с последующей трахеостомией и катетеризацией мочевого пузыря);
2) продолжительное нахождение в стационаре и/или отделении реанимации и интенсивной терапии, так и предшествующие госпитализации (нахождение в ОРИТ повышает риск инфекции в 5 раз);
3)предшествующая физиологическая иммуносупрессия, обусловленная беременностью;
4) наличие термоингаляционной травмы с выраженным ранним лейкоцитозом от 17.01, который обусловлен вкладом в интоксикацию отравлением продуктами горения. Ранняя лимфопения при термоингаляционной травме служит проявлением устойчивого вторичного иммунодефицита) - таблица 1.
Данные биохимических изменений, обусловленные комбинированной травмой, основным заболеванием и проводимой терапии представлены в таблице 2.
Начальная терапия: в/в Кларуктам (Цефотаксим+Сульбактам) 1г 2р/д + Метронидазол 100 мл 2р/д; далее в/в Фосфомицин 10.01.23-30.01.23 в дозе 2г 2р/д, 10.01.23-26.01.23 Тазоцин (Пиперациллин+Тазобактам) в/в – 4,5 г 4 р/д.
В связи с неэффективностью проводимой терапии (сохраняющийся лейкоцитоз, высокая СОЭ, субфебрильная лихорадка), произведена замена АМП: Меропенем 1г 3 раза в сутки с 26.01.23-03.02.23 с переходом на Максиктам 2г 2 раза в сутки в/м 03.02-09.02.23г.
В ходе проводимого лечения наблюдалась положительная динамика. Устойчивая сатурация 99% без сопутствующей респираторной поддержки. Нормализация температуры тела до 36,6С. С дальнейшей выпиской пациентки и долечивание по месту жительства 9.02.23. На сроке 36 недель в 6.06.23 у пациентки произошли преждевременные роды. Родился ребенок в удовлетворительном состоянии с ЧСС 150 ударов в минуту, ЧДД 48уд/мин.
Выводы:
Рациональное и эффективное использование антибиотиков во время беременности возможно при соблюдении следующих условий:
1. Применять лекарственные средства (ЛС), безопасность которых для беременных подтверждена категорией В по классификации FDA. Это подразумевает наличие данных, доказывающих, что препарат не представляет значимого риска для плода на животных моделях и ограниченные данные о безопасности для человека.
2. Использовать только те ЛС, чьи пути метаболизма хорошо изучены и предсказуемы. Это позволит минимизировать вероятность неожиданного влияния метаболитов на плод и снизить риски токсичности.
3. Учитывать срок беременности при назначении антибиотиков. На ранних сроках (до 5 месяцев), когда эмбриогенез еще не завершен, необходимо особенно тщательно подходить к выбору препаратов, чтобы избежать риска негативного воздействия на развитие органов и систем плода.
4. На протяжении всего курса лечения обязательным является тщательный контроль состояния матери и плода, включая постнатальное наблюдение за новорожденным. Это позволяет своевременно выявить возможные побочные эффекты и отклонения в развитии плода.
Таблицы:
Таблица 1
Результаты ОАК
|
Показатель #$ |
Референсные значения/ единицы измерения |
17.01.2023 |
18.01.2023 |
19.01.2023 |
20.01.2023 |
24.01.2023 |
30.01. 2023 |
7.02. 2023 |
|
СОЭ |
2-15 мм/час |
|
|
|
|
Отсут |
52 # |
42 # |
|
WBC(Лейкоциты) |
4-9 109/л |
8.49 |
8.8 |
10.2 # |
6.32 |
6.88 |
8.46 |
9.36 # |
|
RBC(Эритроциты) |
3.9-4.7 1012/л |
2.71$ |
2.61 $ |
2.88 |
2.65 $ |
2.9 $ |
3.11$ |
3.2 $ |
|
HGB(Гемоглобин) |
120-140 г/л |
76 |
74 $ |
80 $ |
74 $ |
82 $ |
89 $ |
94 $ |
|
HCT(Гематокрит) |
36-42 % |
23$ |
22.7 $ |
24.8 $ |
23.1$ |
25.7 |
28.4$ |
28.8 $ |
|
PLT(Тромбоцит) |
180-320 109/л |
187 |
173 $ |
194 |
185 |
246 |
273 |
191 |
|
Neu#(Нейтроф) |
2-5.5 109/л |
7.31 # |
7.08 # |
|
4.78 |
4.55 |
4.98 |
5.3 |
|
Lym#(Лимфоц) |
1.2-3 109/л |
0.86 $ |
1.43 |
|
1.18 $ |
1.7 |
2.76 |
3.34 # |
|
Mon#(Моноц.) |
0.09-0.6 109/л |
0.3 |
0.25 |
|
0.27 |
0.47 |
0.56 |
0.6 |
|
EO#(Эозиноф.) |
0.02-0.3 109/л |
0 |
0.02 |
|
0.08 |
0.13 |
0.11 |
0.09 |
|
Bas#(Базоф.) |
0-0.06 109/л |
0.02 |
0.02 |
|
0.01 |
0.07 |
0.05 |
0.03 |
Заключение: Гипохромная анемия средней степени тяжести.Отмечается относительный лимфоцитоз 19.01 и 7.02 .Абсолютный лейкоцитоз с 17.01-20.01.
Таблица 2
Результаты биохимического анализа крови
|
Показатель #$ |
Референтные значения/Единицы |
17.01.23 |
19.01.23 |
20.01.23 |
21.01.23 |
22.01.23 |
23.01.23 |
24.01.23 |
30.01.23 |
|
АЛаТ |
0-50 Ед/л |
45.6 |
57 # |
82 # |
105 # |
104 # |
135 # |
178 # |
86.7 # |
|
АСаТ |
0-50 Ед/л |
91 # |
57 # |
126 # |
136 # |
133 # |
175 # |
213 # |
96.3 # |
|
Глюкоза |
4.1-5.9 ммоль/л |
5.93 # |
6.6 # |
16.9 # |
5.3 |
4.6 |
4.1 |
4.5 |
4.8 |
|
Креатинин |
58-110 мкмоль/л |
53.3 $ |
68 |
60 |
54 $ |
57 $ |
51 $ |
58 |
62.8 |
|
Общий белок |
66-83 г/л |
47.2 $ |
61 $ |
32 $$ |
58$ |
- |
34 $$ |
59 $ |
57.3 $ |
17.01 по 20.01 транзиторная умеренная гиперферментемия (с ростом показателей не более, чем в 3 раза; гипоальбуминемия, несмотря на проводимую заместительную терапию).