Научный журнал

Научное обозрение. Фундаментальные и прикладные исследования

Введение: В последнее десятилетие наблюдается тенденция к повышению риска развития антибиотикорезистентности у патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Это существенно затрудняет выбор этиотропной терапии у пациентов. Однако ситуация с лечением еще больше усложняется при сопутствующей беременности, что подчас ставит в тупик даже опытного специалиста. В статье представлены основные изменения в организме беременных, которые могут существенно влиять на распределение лекарственных средств (ЛС).

Цель исследования: комплексная оценка и анализ эффективности персонализированной антимикробной терапии у беременной пациентки с нозокомиальной пневмонией, вызванной полирезистентным штаммом Acinetobacter baumannii, в условиях множественных травм и термоингаляционного повреждения.

Материалы и методы: Анализ истории болезни и литературных источников, в том числе структурный анализ современных данных о выборе, подборе антибиотикотерапии у беременных на конкретном клиническом случае.

Результаты исследования и их обсуждение: По данным исследований, частота назначения антимикробных препаратов беременным женщинам составляет 12,3%. Большинство антибактериальных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрацией препарата у матери. Вопрос безопасности воздействия антибиотиков разных групп на плод исследован не окончательно. Общепринятым является подразделение антимикробных препаратов по степени их безопасности для плода в соответствии с классификацией Американского управления по контролю за безопасностью продуктов и лекарств (FDA).

Наиболее часто в виду их отсутствие тератогенных, эмбрио- и фетотоксических эффектов предпочтения отдают пенициллинам. При этом пенициллины, особенно полусинтетические, хорошо проникают через плаценту и в ткани плода. При введение в терапевтической концентрации не оказывают токсического воздействия на плод.  Количество пенициллинов в околоплодных водах нарастает медленнее, чем в крови матери и плода, но удерживается на более длительный срок в терапевтически активной концентрации. Пенициллины относятся к категории «B» по классификации FDA. [6]

Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, так же как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют.

Тазоцин является комбинированным антибиотиком широкого спектра действия, устойчивым к действию β-лактамаз, содержащий пиперациллин и тазобактам. Пиперациллин  легко проходит через плаценту: через 30 мин после введения антибиотика матери он определяется в тканях плода в терапевтически активной концентрации. Антибиотик проходит и в амниотическую жидкость, где его уровень достигает минимальной подавляющей концентрации. [3]

Цефалоспорины, так же относятся к категории «B» по классификации FDA и считаются антибиотиками выбора для лечения беременных при отсутствии эффекта от пенициллинов или в комбинации с ними. Концентрация цефалоспоринов в сыворотке крови беременных ниже, чем у небеременных женщин, получающих эквивалентные дозы этих антимикробных препаратов. Цефалоспорины так же способны проникать через плаценту. Степень трансплацентарного перехода цефалоспоринов в значительной мере определяется сроком беременности: в первые месяцы она невысока и возрастает к концу беременности. Эта закономерность относится к цефалоспоринам разных поколений. Так, например, степень трансплацентарного перехода цефтазидима у женщин в III триместре возрастает почти в 3 раза. При введении беременным терапевтических доз цефалоспоринов в крови плода, в околоплодных водах создается концентрация препаратов, которая выше минимально подавляющей для возбудителей внутриутробной инфекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об отсутствии тератогенных и эмбриотоксических свойств у цефалоспоринов I и II, а также у некоторых препаратов III поколения. [7]

Безопасность цефуроксима по имеющимся данным не приводит к увеличению частоты развития аномалий развития, а также не повышает риск рождения недоношенного или нежизнеспособного ребенка. Частота развития аномалий отличается для разных цефалоспоринов. Она максимальная в случае применения цефтриаксона (6,7%) и цефаклора (5,6%) и минимальная при использовании цефуроксима (2,1%). [5]

Карбапенемы являются антибиотиками резерва, применение которых должно ограничиваться жизнеугрожающими состояниями. Небольшой молекулярный вес карбапенемов таких как имипенем, меропенем позволяет накапливаться в амниотической жидкости, и их концентрация в ней выше таковой в сыворотке крови матери на 47%. Эту особенность следует учитывать при повторном введении антибиотиков. При отсутствии достаточных данных и опыта использования, меропенем, по классификации FDA относится к категории «В», и его использование считается безопасным с 28-й недели гестационного возраста, фетальный риск в более ранний период не известен. Имипенем относится к категории «С» по классификации FDA. [4]

Данные о безопасности использования метронидазола у беременных носят противоречивый характер. С одной стороны, выявлено канцерогенное действие метронидазола у крыс и других грызунов, с другой стороны, 40 летний опыт применения в клинике не выявил подобных эффектов у человека. В  эпидемиологических исследованиях последних лет не было выявлено достоверного повышения риска возникновения аномалий развития или любых других нежелательных воздействий на плод. Препарат быстро проходит через плаценту и создает в крови плода концентрации, приближающиеся к уровню в крови матери. В амниотической жидкости его содержание также сравнительно высокое (50-75% от уровня в крови плода). В настоящее время акушеры воздерживаются применять препарат внутрь и парентерально в I триместре беременности. [1]

Фосфомицин - антибиотик широкого спектра действия. Производное фосфоновой кислоты. Оказывает сильное и быстро наступающее бактерицидное действие. Воздействие фосфомицина при беременности в первом триместре не было связано с повышенным риском серьезных врожденных аномалий по сравнению с воздействием других АБ. [2]

Основные физиологические изменения в период беременности влияющие, на фармакокинетику лекарственных средств:

1)увеличение массы тела преимущественно за счет жировой ткани, что также способствует кумуляции липофильных ЛС;

2)увеличение объема воды и натрия путем снижения чувствительности почек к альдостерону;

3)усиление гломерулярной фильтрации и, как следствие, усиление почечной экскреции;

4)снижение концентрации альбуминов в плазме крови.

Таким образом результатом данных физиологических изменений является снижение концентрации ЛС в крови и тканях.

Самым опасным периодом для развития грубых пороков является 3–10-я неделя внутриутробного развития, что требует особенно тщательно подхода к назначению антибактериальных препаратов. На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому ЛС уже не могут вызвать больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции органа или поведенческой реакции. [8]

Наиболее эффективным способом изучения тератогенного действия лекарственных препаратов являются исследования типа «случай–контроль». Их отличительной чертой является отслеживание случаев врожденных аномалий или других неблагоприятных эффектов на плод с последующим анализом, что и демонстрирует данный клинический случай.

Пациентка 1991 г.р., вторая беременность 18 недель с сопутствующей анемией беременности средней степени тяжести. Из анамнеза заболевания в ходе проведения праздничного мероприятия по поводу нового года произошло самовозгорание. Во время эвакуации пациентка прыгнула с высоты 2-го этажа в результате чего получила закрытый перелом лонно-седалищной кости справа, нижней трети диафиза костей правой голени со смещением отломков, закрытый перелом левой пяточной кости со смещением отломков с последующим проведенным от 12.01.23 остеосинтезом. Также в ходе эвакуации была получена термоингаляционная травма (ТИТ) с поражением верхних и нижних дыхательных путей с отравлением продуктами горения.

С момента поступления 1.01.23 пациентка переведена на ИВЛ с последующим бронхоскопическим исследованием, подтверждающим ТИТ от 2.01.23 с сопутствующей переинтубацией и санацией верхних дыхательных путей.  С дальнейшим наложением трахеостомы от 04.01.23 в связи с необходимой длительной респираторной поддержкой.

При посеве мокроты на флору и чувствительноcть к антибиотикам 10.01.23 г. Выделены микроорганизмы: Acinetobacter baumannii с полирезистентой устойчивостью, от 11.01.23 наблюдались признаки двухсторонней полисегментарной пневмонии на компьютерной томографии (КТ).

Факторы риска развития инфекции Acinetobacter baumannii:

1) длительное использование инвазивных методов лечения и мониторинга (ИВЛ более 3 дней с последующей трахеостомией и катетеризацией мочевого пузыря);

2) продолжительное нахождение в стационаре и/или отделении реанимации и интенсивной терапии, так и предшествующие госпитализации (нахождение в ОРИТ повышает риск инфекции в 5 раз);

3)предшествующая физиологическая иммуносупрессия, обусловленная беременностью;

4) наличие термоингаляционной травмы с выраженным ранним лейкоцитозом от 17.01, который обусловлен вкладом в интоксикацию отравлением продуктами горения. Ранняя лимфопения при термоингаляционной травме служит проявлением устойчивого вторичного иммунодефицита) - таблица 1.

Данные биохимических изменений, обусловленные комбинированной травмой, основным заболеванием и проводимой терапии представлены  в таблице 2.

Начальная терапия: в/в Кларуктам (Цефотаксим+Сульбактам) 1г 2р/д + Метронидазол 100 мл 2р/д; далее в/в Фосфомицин 10.01.23-30.01.23 в дозе 2г 2р/д, 10.01.23-26.01.23 Тазоцин (Пиперациллин+Тазобактам) в/в – 4,5 г 4 р/д.

В связи с неэффективностью проводимой терапии (сохраняющийся лейкоцитоз, высокая СОЭ, субфебрильная лихорадка), произведена замена АМП: Меропенем 1г 3 раза в сутки с 26.01.23-03.02.23 с переходом на Максиктам 2г 2 раза в сутки в/м 03.02-09.02.23г.

В ходе проводимого лечения наблюдалась положительная динамика. Устойчивая сатурация 99% без сопутствующей респираторной поддержки. Нормализация температуры тела до 36,6С. С дальнейшей выпиской пациентки и долечивание по месту жительства 9.02.23. На сроке 36 недель в 6.06.23 у пациентки произошли преждевременные роды. Родился ребенок в удовлетворительном состоянии с ЧСС 150 ударов в минуту, ЧДД 48уд/мин.

Выводы:

Рациональное и эффективное использование антибиотиков во время беременности возможно при соблюдении следующих условий:

1.      Применять лекарственные средства (ЛС), безопасность которых для беременных подтверждена категорией В по классификации FDA. Это подразумевает наличие данных, доказывающих, что препарат не представляет значимого риска для плода на животных моделях и ограниченные данные о безопасности для человека.

2.      Использовать только те ЛС, чьи пути метаболизма хорошо изучены и предсказуемы. Это позволит минимизировать вероятность неожиданного влияния метаболитов на плод и снизить риски токсичности.

3.      Учитывать срок беременности при назначении антибиотиков. На ранних сроках (до 5 месяцев), когда эмбриогенез еще не завершен, необходимо особенно тщательно подходить к выбору препаратов, чтобы избежать риска негативного воздействия на развитие органов и систем плода.

4.      На протяжении всего курса лечения обязательным является тщательный контроль состояния матери и плода, включая постнатальное наблюдение за новорожденным. Это позволяет своевременно выявить возможные побочные эффекты и отклонения в развитии плода.

Таблицы:

Таблица 1

Результаты ОАК

Заключение: Гипохромная анемия средней степени тяжести.Отмечается относительный  лимфоцитоз 19.01 и 7.02 .Абсолютный лейкоцитоз с 17.01-20.01. 

Таблица 2

Результаты биохимического анализа крови

17.01 по 20.01 транзиторная умеренная гиперферментемия (с ростом показателей не более, чем в 3 раза; гипоальбуминемия, несмотря на проводимую заместительную терапию).